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尿路结石的药物排石

金陵医学高峰论坛 2018-12-08 15:31:50

药物排石疗法(MET)安全、经济、有效,可用于那些观望等待的输尿管结石,以及SWL后辅助碎石排出和防止石巷形成,这些药物的主要作用是增加排石率,缩短排石期,减少镇痛药用量。结石自排主要受两大类因素的影响:病理因素,包括上尿路的感染、水肿和痉挛,这也正是药物治疗的针对所在;结石因素,包括结石的大小、形状、位置及相关的上尿路解剖结构。其中,结石的大小是影响排石自排的主要因素,一项调查表明,4mm的结石自排率约为90%,但宽度7mm的结石自排率仅30%。结石部位也是影响结石自排的因素,近段输尿管结石的自排率为22%;中段为46%;远段为71%。

其中

α1受体阻滞剂,特别是坦索罗辛治疗下段输尿管结石的疗效最令人鼓舞。

钙离子通道阻滞剂,由于硝苯地平的副作用较少,可用于全段输尿管结石的治疗。

前列腺素合成酶抑制剂,虽其排石作用难以定论,但双氯芬酸钠控制肾绞痛的疗效已被肯定,并作为首选镇痛药被纳入欧洲泌尿学会的尿石症治疗指南。

激素类药物,尤其是皮质类固醇激素,具有良好的抗炎、抗水肿作用,可以与其他排石药物联合应用来提高排石疗效。

 

一、钙离子通道阻滞剂

钙拮抗剂(Calcium Antagonists ),也叫钙通道阻滞剂(CalciumChannel Blockers),主要通过阻断心肌和血管平滑肌细胞膜上的钙离子通道,抑制细胞外钙离子内流,使细胞内钙离子水平降低而引起心血管等组织器官功能改变的药物。临床常用的有硝苯吡啶、异搏定、硫氮唑酮等。钙离子阻滞剂有多种,1987世界卫生组织将其分为选择性和非选择性两大类,在选择性钙离子阻滞剂中又分为:维拉帕米类、硝苯地平类和地尔硫卓类三种。硝苯地平是一种强力钙离子通道阻滞剂,付作用少,因此可以作为试验的首选药物。临床上有三项应用硝苯地平促进结石排出的相关研究。输尿管的基本功能单位是平滑肌细胞,随钙离子浓度的变化而发生反应。当钙离子浓度升高时平滑肌收缩,反之亦然。输尿管结石可导致输尿管痉挛,阻碍结石排出。理想的解痉药物应能抑制输尿管不协调的收缩,而不影响其缓慢蠕动。研究表明,钙拮抗剂可抑制输尿管的速相收缩(即痉挛)而不影响其张力活动,因此,这类药物可用作解痉药来舒张平滑肌,抑制结石刺激引起的输尿管痉挛。输尿管的基本功能单位是平滑肌细胞,随钙离子浓度的变化而发生反应。当钙离子浓度升高时平滑肌收缩,反之亦然。输尿管结石可导致输尿管痉挛,阻碍结石排出。理想的解痉药物应能抑制输尿管不协调的收缩,而不影响其缓慢蠕动。研究表明,钙拮抗剂可抑制输尿管的速相收缩(即痉挛)而不影响其张力活动,因此,这类药物可用作解痉药来舒张平滑肌,抑制结石刺激引起的输尿管痉挛   。硝苯地平是一种强力钙离子通道阻滞剂,付作用少,因此可以作为试验的首选药物。临床上有三项应用硝苯地平促进结石排出的相关研究。

在第一项随机对照的双盲试验中,86名输尿管结石(15mm)患者分为两组,均给予16mg甲强龙(一种抗水肿和抗炎类固醇),同时,受试组加用40mg硝苯地平/日;对照组给予安慰剂,最长应用45天。结果显示,受试组排石成功率为87%,平均排石期为11.2天;而对照组分别为65%和16.4天,组间差异显著。两组的副作用中等。第二项研究重复了第一项研究得出的结果与其大致相似,证实钙拮抗剂联用激素可增加结石的自排率13。这项研究采用了明确的纳入标准,将96名远段输尿管结石(10mm)患者随机分为两组。受试组(N48)每天给予30mg缓释硝苯地平,最长连用4周,同时每天给予30mg去氟可特(一种人工合成皮质类固醇,抗水肿较强,副作用少),最长连用10天;对照组(N48)采用观察等待的方法。结果显示,受试组与对照组相比,排石率较高(77%:35%),排石期较短(7天:20天),差异显著。受试组的患者中,70%疼痛缓解,96%能坚持治疗,仅有轻度反应。作者认为,排石药与激素联用可提高排石率,缩短排石期,减少止痛药用量。第三项研究也为硝苯地平加激素的结石促排作用提供了依据。在这项随机对照试验中,将远段输尿管结石(15mm)分为两组,第一组(N25)给予泼尼松(25mg/日×10天)和缓释硝苯地平(30mg/日×20天);第二组(N25)单用泼尼松,用法同上,第一组的自然排石率从68%提高到81%,而且痛感的治疗需求低于第二组。副作用发生率两组相似。其结论同前项相似:硝苯地平联用激素可促进结石排出。总之,由于阻碍结石排出的主要因素是输尿管的水肿和痉挛,只要对其加以有效控制,就有望达到治疗目的。

 

二、前列腺素合成酶抑制剂

前列腺素引起的肾内压升高不仅直接导致肾绞痛,而且它还可通过痛觉感受器对化学和机械刺物敏感性增加作用于疼痛中枢,使痛感进一步加重。试验研究表明,前列腺素合成酶抑制剂,例如双氯芬酸钠(扶他林)和吲哚美辛(消炎痛),可阻断前列腺素的合成,从而减轻结石嵌顿部位的局部水肿和炎症,松弛肾盂-输尿管壁的平滑肌,降低肾内压,对于控制肾绞痛相当有效。

结石梗阻输尿管后可引起近段尿液滞留,使肾内压迅速增高,这可刺激输尿管和肾髓质合成和分泌前列腺素E2。前列腺素E2不仅会引起组织的炎性水肿,而且还能扩张入球小动脉,由此增加肾血流量,进而增加肾小球滤过率,此外,前列腺素E2还可抑制抗利尿激素而产生利尿作用。在这三者的共同作用下,加上结石引起局部机械性梗阻,进一步导致肾内压增高。肾内压增高可诱发肾盂和输尿管肌张力增加,从而阻碍了结石的下降。基于前列腺素合成酶抑制剂具有缓解肾绞痛的作用,已有临床研究来观察该类药物促进排石的潜在可能性。第一项研究是开放性试验,观察消炎痛栓对急性输尿管绞痛和排石率的影响。根据急性程度将患者分为两组。A组为顽固性急性输尿管和/或肾结石患者(n55);B组为亚急性梗阻性患者(n33),两组均给予消炎痛栓100mg,一日两次。结果表明,A组和B组在治疗后一个月内排石率分别为27%和70%,而且无副作用。 

另外一项试验是用另一种前列腺素合成酶抑制剂双氯芬酸钠进行的排石作用的研究。输尿管结石患者共80例,口服双氯芬酸钠片剂100mg,每天2次,共服2周,在2周和4周随访。其中,46例(57.5%)患者在4周内排出结石。虽然未设对照组,但此研究的排石率显著高于既往排石率。此外,另有17例结石从中上段移到中段或下段,其临床意义在于容易被继续排出或具有更高的输尿管镜取石成功率。67例(64%)患者绞痛完全缓解。所有患者均无药物不良反应。这一研究也提示,双氯芬酸钠既可以治疗输尿管绞痛,同时又可以促进结石排出。Laerum研究是用安慰剂对照的临床随机试验。这项研究首次采用了完全充分的设计来观察双氯芬酸钠促进排石和预防新发绞痛的作用。急性单侧输尿管或肾结石患者80例,随机分为两组。受试组(N41)服用双氯芬酸钠50mg,一天三次,连用7天;对照组(N39)服用匹配的安慰剂。3周后,两组的排石率分别为68%和74%,无显著差别,而且中位排石时间几乎相同,各为2.8天和3.8天。然而,双氯芬酸钠受试组中肾绞痛的新发次数显著低于对照组,并且多出现在治疗的前4天之内。

 

三、 激   素


泌尿系结石在男女中的分布不同也说明了性激素的作用。尸检报告显示,上尿路结石男女的患病率大致相等。此外,儿童结石的性别分布也基本相似。性激素有共同的生物合成途径:以胆固醇前体,通过侧链的缩短,先产生21碳的孕酮或孕烯醇酮,继而去侧链后衍变为19碳的雄激素,再通过A环芳香化而生成18碳的雌激素。性激素的代谢失活途径也大致相同,即在等代谢器官中形成葡萄糖醛酸酯或硫酸酯等水溶性较强的结合物,然后随尿排出,或随胆汁进入道由粪便排出。

许多实验研究和临床表明,性激素具有扩张输尿管和促进排石的作用。在正常妊娠的妇女中,由于黄体酮水平较高所致的生理性作用,加上子宫膨大所致的解剖性梗阻,肾盂和输尿管是扩张的。对妊娠猴进行的试验也可证实性激素的作用:取出胎猴但保留胎盘的妊娠猴,虽被解除了机械性梗阻,但输尿管仍持续扩张或扩张加重。另有一项研究显示,妊娠患者存在异常的输尿管蠕动。还有一项对啮齿动物的研究表明,妊娠期输尿管扩张是由于黄体酮作用于β肾上腺素受体所致,进而又有人证实,孕激素可减弱输尿管肌肉的活力。在一些服用避孕药的妇女中亦可观察到可逆性肾积水和输尿管扩张

男女之比为31。虽然男性患者为何易出现症状原因不明,但女性激素却能影响输尿管的功能。基于这一发现,有人为2例患者肌肉注射了250mg羟孕酮后24小时都排出了结石。为了证实这一发现,有人设计了一个小型非随机试验18,对24例输尿管结石患者各注射了羟孕酮250mg,作用期可达810天,随诊观察后发现共有14人(59%)排出结石,其中9人是在药物作用期间排石。与既往报道的排石率相比,排石率显著增加。所有患者均无药物副作用。

肾上腺皮质可分泌多种激素,按生理生化功能及分泌组织,可分做三类:①球状带分泌的盐皮质激素,主要是醛固酮和脱氧皮质酮;②束状带分泌的糖皮质激素,主要有皮质醇及少量的皮质酮;③网状带分泌的性激素,如脱氢异雄酮、雄烯二酮及少量雌激素。类固醇激素在人体内均是以胆固醇为原料,经过一系列酶促反应而合成的,只是由于某些酶活性在某些内分泌腺或同一腺体不同的组织中特别高,从而生成不同的激素,从化学结构上看,这三类激素及性腺合成的其他性激素,均是胆固醇的衍生物,故统称类固醇激素,而上述三类肾上腺皮质激素又合称皮质类固醇。

动物和人体实验均证实,结石周围组织的局部水肿可以解释为何小结石也会引起梗阻。同理,水肿也是阻碍结石排出的重要因素。尽管目前尚未对单用皮质类固醇激素的排石作用进行专门研究,但因其抗水肿作用强,耐受性好,短期用药不良反应少,应用皮质类固醇(尤其是去氟可特)与其他排石药物联用来促进排石是值得推荐的。最近有人进行了一项将皮质类类固醇分别与坦索罗辛或硝苯地平联用来促进排石的随机对照试验。远段输尿管结石患者86例,分为三组,第一组服用硝苯地平30mg/日;第二组接受坦索罗辛0.4mg/日,两组都是每日1次,最长治疗28天,均同时,两组给予激素去氟可特30mg/日,最长治疗10天;第三组为对照组。结果显示,两个药物治疗组的结石排出率显著高于对照组,分别为80%,85%和43%;而且排石时间短于对照组,分别为9.3天,7.7天和12天。

      

       四、α1受体阻滞剂

     作用于中枢的α受体阻滞剂由于其副作用较明显目前已经很少使用。主要作用于外周的α受体阻滞剂常用的有哌唑嗪、多沙唑嗪、乌拉地尔, 坦索罗辛等。非选择性的α受体阻滞剂,如酚卞明;选择性的α1受体阻滞剂,如阿呋唑嗪、哌唑嗪;选择性的长效α1受体阻滞剂,如特拉唑嗪、多沙唑嗪;亚型选择性的α1受体阻滞剂,如超选择性的α1A受体阻滞剂,坦索罗辛。萘哌地尔为α1Aα1D受体双重阻滞剂。研究表明,输尿管存在αβ肾上腺素受体,主要是α受体,α受体又可分为α1α2受体(6)。根据受体的选择性分布,α1又可进一步分为3个亚型:α1A位于近段尿道、前列腺和膀胱出口;α1B位于血管平滑肌;α1D分布于逼尿肌和远段输尿管。α受体(尤其是α1受体)在远段输尿管的生理方面起重要作用(7)。研究表明,犬输尿管的α1受体密度明显高于α2受体和β受体的密度;在人输尿管,尤其是远段输尿管中亦有相似分布。去甲肾上腺素是一个主要的α受体激动剂,对输尿管起着正性变时效应,因而可增加其蠕动频率。它还可诱发正性收缩能效应,增强肌张力,而且在大剂量时可致输尿管完全收缩,因而刺激α受体,可减少尿流通过输尿管的容量。在已知的亚型中,α1D受体对逼尿肌收缩和远段输尿管痉挛所起的作用最强,尤其是壁段输尿管。

       激动α1受体可以对输尿管起着正性变时和正性变力作用,正性变时作用即增加输尿管的蠕动频率;正性变力作用即增加输尿管的收缩力,增强肌张力。在这双重作用下,输尿管腔内的阻力增加,尿流量减少。应用α1受体阻滞剂可以阻断α1受体的这种正性作用,从而增加输尿管尿流量,提高结石上方压力,降低结石下方阻力,总体作用是在结石周围建立压力梯度,形成较强推斥力促使结石排出。同时,因其还可作用于C纤维或交感受节后神经元,阻滞疼痛传入中枢,故有减缓交感神经的张力和减轻疼痛的作用。在理论上,因为壁段逼尿肌管道对结石的移动阻碍最大,所以α1受体是最理想的治疗靶点。α1受体阻滞剂可作用于前列腺和膀胱颈,因此目前已被首选用来治疗下尿路症状(LUTS)。其中,坦索罗辛(哈乐)可选择性作用于α1Aα1D,是一种治疗前列腺增生和前列腺炎的常用药物。由于α1受体阻滞剂可抑制输尿管张力,而且亦可降低其蠕动频率和幅度,这样,就可降低壁段输尿管压力,增强尿液传输能力。理论上,基于受体的特异性,坦索罗辛有望用于治疗梗阻性输尿管结石,它可增加尿流脉冲,相应增加结石上方的压力,同时还可减弱输尿管蠕动,相应降低结石下方壁段的阻力。总体作用是在结石周围的壁段建立了一个压力梯度,最终形成了一个较强的推斥力来促使结石排出6

数项临床研究表明,α1受体阻滞剂不仅是控制绞痛的有效药物,而且还可促进远段输尿管结石的排出。1999年,Ukhal等人首次报道了α1受体阻滞剂可以治疗远段输尿管结石。随后的其他研究也证实了这一结果,有一项随机双盲试验,用坦索罗辛治疗了10mm远段输尿管结石(N104)。结果显示,无论在排石率和排石期,还是在控制绞痛复发方面,坦索罗辛都优于对照组。在一项随机前瞻性研究中,210例远段输尿管结石患者(4mm)分为3组:第一组服用间苯三酚片,每次80mg,每日3次;第二组服用坦索罗辛胶囊0.4mg,每日1次;第三组服用缓释硝苯地平片30mg,每日1次。每组的用药最长时间均为28天,此外,每组每日加服80mg去氟可特(连用8天)与2片复方磺胺甲基异噁唑(连用10天)。结果表明,第二组的排石率较高、排石期较短(97.1/73小时),与第一组(64.3/120小时)和第三组(77.1/120小时)相比,统计学差异显著。此外,第二组在控制绞痛发作方面也优于其它两组,患者的住院需求和镜下取石例数也明显减少。

最近,α1受体阻滞剂对结石的促排作用又被拓展为SWL的辅助治疗,以提高单期SWL的成功率。为此,Gravina等人进行了一项随机对照的前瞻性研究10,肾结石(420mm)患者(N130),接受SWL后随机分为两组:第一组是实验组,采用自定的标准药物疗法加用每日一次坦索罗辛0.4mg,最长连用12周;第二组为对照组,单用自定的标准药物疗法。结果表明,实验组和对照组的三月无石率分别为78.5%和60%,尤其对10mm的结石,实验组的成功率更高。对照组的绞痛发生率为76.9%,而实验组仅为26.1%。研究结论是,在用SWL治疗较大肾结石(10mm)时,坦索罗辛作为辅助疗法联用SWL比单用SWL更为安全而有效,并且还可减少SWL之后镇痛药的使用量。

在另一项随机对照的前瞻性研究中,Kupeli78例位于远段5cm以下输尿管的结石分为二组。第一组结石5mm,随机分为2个亚组,其中第一亚组只采用常规治疗,即水化疗法和口服双氯芬酸钠100mg/日,连用15天;第二亚组采用常规治疗加坦索罗辛0.4mg/日,连用15天。第二组结石5mm615mm),经用SWL治疗后,随机分为两个亚组,第三亚组只采用常规(同第一亚组)治疗;第四亚组采用常规治疗加服坦索罗辛0.4mg/日,连用15天。各亚组患者在治疗开始15天后用腹部平片和螺旋CT评估。结果显示:各组的无石率分别为20%,53.3%,33.3%和70.8%,说明坦索罗辛作为保守疗法对促排5mm的远段输尿管结石是有效的;对于较大结石可以作为SWL的辅助疗法来提高其无石率。


  


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